【Nature】第一个重度抑郁症强大的遗传基因出现
世界上有超过3.5亿抑郁症患者，他们的病情严重程度有很大差别，尤其是男女之间差异更大。这说明同样的抑郁症表现可能存在多种不同的遗传背景。但是早期关于抑郁症敏感基因的研究相继失败。
牛津大学遗传学家Flint和弗吉尼亚联邦大学精神疾病学家Kenneth Kendler合作，后者在抑郁症诊断方面非常著名。他们决定在中国采集样本，因为中国抑郁症的群体比较大，而且中国有许多没有明确诊断的抑郁症患者。为了降低研究误差，他们将患者局限于患有重度抑郁症的汉族女性。
2014年，Flint、Kendler和合作团队完成了5303名中国汉族女性重度抑郁症患者的DNA序列分析，另外有5337名对照组序列。正如Flint期望，85%的抑郁症女性患严重的躯体抑郁综合症。躯体抑郁综合症不同于精神抑郁症，很多症状发生在躯体层面或躯体感官层面。分析结果发现了两个抑郁症相关突变部位，都位于10号染色体，一个突变位于SIRT1（沉默调节因子1）附近，另外一个是位于LHPP基因的一个内含子。LHPP基因是编码一种目前功能不完全清楚的蛋白酶，另一个是SIRT1基因。SIRT1基因是线粒体内重要蛋白酶。这些基因突变在另外3000名抑郁症患者和3000名对照组患者中也存在相关性。
过去也有研究发现抑郁症和线粒体功能异常相关。线粒体功能异常会导致能量代谢功能紊乱，引起患者疲劳和兴趣丧失。看来抑郁症也是一种代谢性疾病，精神科医生应该学习吸收内分泌科的知识。
SIRT1是一种具有NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）依赖的蛋白去乙酰化酶活性的多功能转录调节因子，与抗衰老和表观遗传学关系密切。如果这样，那么用该SIRT1激活物，例如天热葡萄皮化合物白黎芦醇，或许能治疗抑郁症。热量限制能提高该酶内源性激活分子NAD水平，可以作为一种行为学治疗方法。早在2011年日本学者曾经发现，重度抑郁症和双向抑郁症患者外周血液白细胞内SIRT1、2和 6 mRNA 表达下降，这一研究提示，对外周血内SIRT1表达水平可以作为筛选抑郁症的一种指标。
Levinson对这一研究的设计非常有兴趣。他参与的Psychiatric Genomics Consortium曾经分析了17000例抑郁症患者的基因数据，竟然没有发现抑郁症相关基因，受这一研究启发，他们将回头对研究数据进行再分析，尤其是如果将重度抑郁症单独分析，或许能有新的发现。
Sirtuin是生命体中广泛存在的一类依赖于NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的组蛋白去乙酰化酶，哺乳动物的sirtuin分为四类：SIRT1-3属于第一类，SIRT4属于第二类，SIRT5属于第三类，而SIRT6-7属于第四类。Sirtuin蛋白家族，尤其是SIRT1一直是科学界广泛关注的焦点。有人甚至将SIRT1称为“长寿基因”。很多护肤品公司宣称，抗衰老产品内添加的白藜芦醇能激活SIRT1蛋白，在2008年葛兰素史克公司还花了7亿美元购买了专注于SIRT1药物开发的一家生物技术公司。这些蛋白分布在不同亚细胞层中，它们催化的底物和酶反应也各不相同。
SIRT1是目前研究最为广泛的sirtuin蛋白，也是近年来最热门的一个药物设计靶标。SIRT1广泛参与脂肪酸氧化、应激耐受、胰岛素分泌和葡萄糖合成等生理活动，这些生理活动与二型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、炎症和衰老等密切相关。已有研究发现，促进SIRT1酶活能够延长低等生物的寿命，对二型糖尿病肥胖小鼠也有较好的治疗作用。最新这一研究将SIRT1与抑郁症的关联，将必然引起无数科学家将这一目标作为抑郁症治疗的新策略。
J. Flint,et al. Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder. Nature 2015, 523.doi:10.1038/nature14659.
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